诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
转运珠卖断货，“跟抢大白菜一样”！节前掀起买金热******
中新经纬1月18日电 (李自曼)“这买金子跟抢大白菜似的！想看个样式都看不了！”在北京西城区菜百首饰，一位几次三番想要挤进黄金首饰柜台前方的顾客感叹道。
近日，中新经纬走访北京多家商场发现，临近春节，黄金饰品走俏，黄金饰品柜台人头攒动。菜百首饰销售人员表示，客流量比平时多5倍。
数据显示，截至1月17日，千足金每克单价较2022年12月末上涨超5%；千足金黄金饰品价格较投资类黄金，每克高出百元以上的价格。
尽管如此，众多消费者还是选择在春节前购买黄金饰品。其中，黄金手镯、兔年转运珠备受消费者追捧。
黄金饰品比投资金条更受欢迎
“昨天晚上商场差点儿没关上门，我们正常是晚上8点30分闭店，但是到9点，店内还有很多顾客。”北京西城区菜百首饰的安保人员对前来询问营业时间的消费者表示。
1月14日，中新经纬来到北京西城区菜百首饰发现，多个柜台被围得里三层外三层。一个销售人员，需要同时要面对5到6个客户的咨询。
在北京工作的樊女士准备给妈妈买一些黄金首饰，作为新年礼物。樊女士表示：“疫情之后，我已经三年没有回家过年了。妈妈一直喜欢黄金首饰，所以准备来挑挑款式。不过，我真没想到这么多人，等了半个多小时，售货员也没顾上理我。”
中新经纬了解到，1月14日菜百黄金价格分别为，足金529元/克、千足金535元/克、黄金摆件548元/克、投资类黄金价格为417.9元/克。千足金与投资类黄金的每克差价为117.1元。
从当天该商场的客流情况看，黄金饰品比投资类黄金产品更受消费者欢迎。
根据世界黄金协会数据，2022年前三季度，全球黄金消费量达到3386.5吨，同比增加了17.9%，这一数字已恢复至2019年疫情爆发前水平。需求增长主要受益于金饰消费回暖、金条和金币投资需求增加以及全球央行购金量的创纪录增长。作为全球金饰主要消费国，中国第三季度的金饰消费出现明显增长。
面对超百元的价差，为什么选择购买黄金饰品，而不是买金条等投资类黄金？中新经纬在现场采访了几位消费者。
在北京工作的陈先生表示：“黄金价格确实相比前两年有所上涨，但我感觉还会再涨，一时间很难降价。买黄金就要‘买涨不买跌’！尽管黄金首饰的价格较高，但它在保值的同时还能满足日常佩戴需求。买了金条只能放着，而且我之前已经囤过了金条了。”
家住北京西城区的刘女士表示：“虽然黄金饰品价格确实较贵，但是今年买黄金饰品可以用北京市西城区消费券，也算是有一定的优惠折扣吧。春节临近，戴黄金首饰也算应景，图个喜庆、吉祥。买投资类黄金的话，预算有限，感觉买的少没太大意义。”
浙江大学国际联合商学院数字经济与金融创新研究中心联席主任、研究员盘和林告诉中新经纬，投资和消费面向不同需求的市场。消费者买黄金饰品是为了佩戴和赠送。黄金饰品的溢价包含的是艺术价值。所以，饰品不是专为保值，饰品的价值本来就比投资金更高。老百姓购买黄金饰品会关注保值功能，但谁也不会为了保值去投资黄金饰品。
盘和林进一步表示，黄金价格主要看通胀率，而通胀率和货币政策息息相关。个人认为，2023年美联储加息将趋缓甚至逆转。所以，黄金有可能因为新一轮政策宽松，而步入上涨通道。当然，这里讲的黄金价格是相对于美元，而人民币升值会对冲一部分黄金涨幅，但总体还是涨的。
金手镯和转运珠成“顶流”
“结婚好多年，一直想买金镯子。前两年受疫情影响一直不敢出门，今年放开后终于能出门了，也算是‘报复性’消费吧！邻居们都出京玩，我们就买买首饰，既满足心愿，还能保值。”张女士告诉中新经纬。
中新经纬发现，各商场内相比其他柜台，黄金手镯和转运珠的消费者相对较多。
一位销售人员告诉中新经纬，一般情况下，一只实心千足金成年人黄金手镯重量在25克到50克之间，30克左右的佩戴效果最佳，不至于看起来太细，重量也不会太重。婚庆用的黄金手镯、古法黄金手镯个别的会重达70-80克甚至以上，消费者购买这类手镯，多用来保值。如果手镯采用的是硬金工艺，消费者可以在12克至28克之间选择，这类手镯硬度高，不易磨损。
按照销售人员的介绍，中新经纬算了一笔账。按照535元/克的单价计算，购买一只30克的黄金手镯，需要16050元。对于收入有限的人，买一只黄金手镯还是会有一定压力。
根据国家统计局编著出版的《中国统计年鉴2022》显示，2021年全国城镇非私营单位就业人员年平均工资为106837元。这意味着，买一只30克的黄金手镯，或花费普通消费者近两个月的工资收入。
如此高的价格，让很多年轻人对黄金手镯望而却步。相比黄金手镯的柜台，关注转运珠的消费者中多了许多年轻面孔。
“买颗转运珠，排队1小时，人都被挤成五花肉了！”计划给母亲购置兔年本命年礼物的常先生感叹道。
在业内看来，转运珠形制上的多元化、搭配组合的灵活性以及单个克重较小，一定程度上降低了大家买黄金的门槛，提升了黄金对多年龄层的吸引力。
中新经纬注意到，目前市场上的转运珠，已不再局限于圆珠型，已经有各类生肖、卡通人物、爱心、花朵等形状，部分转运珠上还会搭配“财”“福”“吉”等表示祝福的字词。
临近兔年春节，兔子形状的转运珠颇受欢迎。消费者可以直接购买已经由品牌制作好的转运珠手链，也可以根据自己的喜好单独购买转运珠和编织绳。其中，由品牌制作好的转运珠手链一口价售卖，不按黄金克重计价。消费者自行挑选转运珠样式和个数的，则按黄金克数计价。
值得注意的是，1月14日，转运珠每克单价比黄金手镯贵。1月14日，菜百首饰黄金手镯的单价为535元/克，转运珠单价为570元/克。
为什么黄金转运珠的价格比黄金手镯的价格还贵？销售人员对消费者解释称，价格主要贵在工艺上。因为转运珠采用的多为3D硬金工艺，这种工艺在不改变黄金纯度的情况下，将黄金的硬度提升3到6倍，能有效克服黄金饰品硬度低、易磨损、不易保持细致花纹的缺点。
中新经纬发现，截至1月16日晚，北京西城区菜百首饰部分兔型转运珠已经出现断货情况，1.2克以下的兔型转运珠所剩不多。
除当做礼物送人，不少年轻消费者主要是自己佩戴，除讲究款式流行度外，他们在购买时候还会关注珠子的颗数以及属相之间是否相合。
90后消费者王女士表示：“讲究这么多，其实也只是把它当成美好希望的寄托。如果在好看的基础上还有美好的寓意，这样的首饰带着不是更舒心、踏实吗？”
全球央行抢购黄金
普通消费者对黄金的消费热情上涨，全球央行也纷纷抢购黄金。
国家外汇管理局发布最新数据显示，2022年11月至12月末，中国人民银行三年未购黄金之后，两个月连续增持黄金，共增持200万盎司，对应增持黄金购入金额超250亿人民币。截至2022年12月末，中国黄金储量为6464万盎司。
在全球范围内，自2022年下半年以来，多国央行增持黄金。根据世界黄金协会数据，2022年第三季度，全球央行买入近400吨黄金，创2000年有季度数据以来新高。
光大证券研报指出，从货币政策看，2022年12月美联储加息放缓，预计2023年3月或停止加息，历史经验表明，美债利率多提前于美联储加息终点回落。多因素共同作用，实际利率已步入下行通道，带动黄金价格上涨。同时，美元作为黄金的计价货币，对黄金价格形成“尺度效应”，2023年美元强势基础或将转弱，对黄金价格的压制放缓；从资产配置视角看，从加息结束到降息周期，黄金均是优势资产。
展望2023年，世界黄金协会认为，放开对经济复苏和黄金需求的提振来说是个好兆头；除疫情相关限制解除之外，黄金需求还可能会受益于政府为刺激消费所做的努力。这些因素的叠加，有望助力中国黄金需求在2023年实现回升，但挑战依然存在。
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